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標題: 皮膚細胞成功轉化為神經元 [打印本頁]

作者: jiunn36 時間: 2022-9-30 07:56 AM 標題: 皮膚細胞成功轉化為神經元

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　　中國65歲以上的老年人帕金森病患病率為1.7%﹐中國的帕金森病病人數量或超300萬。隨著人口老齡化加劇﹐中國可能成為帕金森病人口的世界第一大國。在醫學研究方面﹐由於缺乏帕金森病研究的模型系統﹐尚不清楚帕金森病的發生和發展﹐也沒有治癒的方法。因此﹐盡快建立研究模型﹐對帕金森病的研究至關重要。
　　帕金森病(Parkinson's disease﹐PD)是一種神經退行性疾病﹐在中腦多巴胺能(Dopaminergic neurons﹐DA)神經元內有一個主要病理改變﹐涉及錯誤折疊的α-突觸核蛋白(Alpha-synuclei﹐αSYN)的聚集。由於缺乏適當的模型系統特別是能捕捉到年齡要素的模型系統﹐醫學對PD發病機制的理解不足﹐目前尚不清楚PD的發生和發展﹐也沒有治癒的方法。
　　大多數PD病例具有特發性﹐加上發病年齡較晚﹐為設計和解釋特發性PD模型帶來了嚴峻挑戰﹐使PD的病理生理學研究複雜化。誘導多能幹細胞(Induced pluripotent stem cells﹐iPSC)幾乎可以分化為所有類型的人體細胞﹐因此iPSC也被用於研究帕金森病。iPSC可在重編程的過程中從患者皮膚產生胚胎樣細胞﹐為實驗室疾病建模開闢了新途徑。然而﹐這種技術的一個缺點是﹐供體的年齡特異性細胞特徵在重新編程過程中會被刪除﹐因此由iPSC製成的細胞通常類似於人類胚胎或胎兒中的細胞﹐而不是成人或老年人個體中的細胞。然而﹐像PD這樣的神經退行性疾病主要影響老年人﹐因此難以用iPSC衍生的神經元進行建模﹐因為這些神經元缺乏許多老年神經元的定義特徵如與年齡相關的表觀遺傳時鐘﹑轉錄組和microRNA﹑活性氧水平﹑DNA損傷和端粒長度以及代謝譜和線粒體缺陷。為了解決這個問題﹐科學家們一直在進行探索。
　　保留神經元老化特徵的一種方法是直接從患者的皮膚中製造神經元﹐而不需要iPSC中間體。在此項研究中﹐研究人員通過將神經誘導基因的特定組合引入成人皮膚成纖維細胞(adult human dermal fibroblasts﹐aHDF)﹐成功地將PD患者的皮膚細胞轉化為誘導神經元(induced neurons﹐iN)。
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　　當檢測不到與疾病相關損傷的親代aHDF被重編程並轉化為DA神經元時﹐無法在生成的DA神經元中檢測到損傷。這表明﹐aHDF的直接轉化在保持供體年齡相關方面﹐提供了一個基於細胞的特發性PD模型﹔此外﹐細胞模型顯示來自不同患者的iN受損程度不同﹐損傷程度在一定程度上與供體年齡﹑PD發病年齡和MAPT(Microtubule-associated protein tau)單倍型相關。這種年齡和遺傳變異對疾病病理學的影響以前沒有在細胞模型中得到反應﹐這表明直接轉化為iDAN可用於遲發性神經退行性疾病的鑒別診斷﹑藥物篩選和疾病建模﹐同時還可以捕捉異質性臨床上明顯的疾病。
　　與健康供體相比﹐不同患者來源的iN中應激誘導的自噬發生了變化。研究發現通過抑制自噬體與溶酶體的融合來阻斷自噬通量會導致pSer129 αSYN在PD-iNs和PD-iDANs中積累。這些自噬-溶酶體功能的損害可能反映了PD患者群體中與溶酶體貯積症相關的基因變異存在的重要影響。最近的一項研究報告表明PD患者隊列中超過一半的病例在溶酶體貯積症基因中含有一個或多個假定的破壞性變體﹐反映了這些變體可能以多重組合方式相互作用﹐以降解溶酶體。未來使用來自具有強遺傳形式PD患者細胞系的研究﹐也將有助於瞭解在特發性PD細胞系中發現的表型﹐以及它們如何與家族性PD中不同的破壞途徑相關。
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　　此項研究發現了一種特發性PD細胞模型﹐該模型使用REST敲低方法來實現aHDF中的神經元基因轉錄。這種新的直接重編程方法提高了iDAN在直接轉換過程中的效率﹑亞型識別和功能成熟﹐從而可以在疾病建模﹑藥物篩選和其他生物醫學應用的規模上進行研究。與iPSC建模相比﹐該模型的勞動強度和成本效益要低得多﹐能夠同時比較來自18名不同的特發性PD患者的iN。此外﹐它可在25天後仍保持供體的年齡特異性並反映病理變化。
　　雖然很難在根據發育原理形成的干細胞衍生神經元和直接轉化的神經元之間進行精確的比較﹐但這兩種模型系統都有各自的優點。供體細胞的老化特徵在直接轉化過程中保持不變﹐因為有絲分裂後的神經元是在沒有增殖中間產物的情況下形成的。研究數據反映從成人皮膚成纖維細胞中生成的功能性神經元具有年齡特異性﹐從而能夠對帕金森病的年齡相關方面進行建模。因此﹐未來使用這種細胞模型的研究將有助於深入瞭解帕金森病與年齡相關的病理學以及疾病亞型和可變進展的細胞基礎﹐從而使我們能夠更好地開發和評估新的治療干預措施。

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